چه پیشرانه هایی در آئروسل های دارویی استفاده می شود؟

این راهنما برای مدیران تولید آئروسل، متخصصان تحقیق و توسعه و متخصصان تدارکات طراحی شده است. این یک مرور سیستماتیک از انواع پیشرانه آئروسل دارویی، معیارهای انتخاب، سازگاری فرآیند پر کردن، و انطباق با مقررات ارائه می‌کند و به شما کمک می‌کند در هر مرحله از توسعه محصول و تامین تجهیزات تصمیم‌گیری آگاهانه بگیرید.

1. پیشرانه ها: نیروگاه آئروسل های دارویی

پیشران ها جزء اصلی ذرات معلق در هوا هستند و نیروی محرکه ای را فراهم می کنند که دارو را در یک اسپری اندازه گیری شده، پایدار و اتمیزه شده تحویل می دهد. از نظر اصل کار، پیشران ها معمولاً دارای نقطه جوش زیر دمای اتاق در فشار اتمسفر هستند و فشار بخار بالا را در داخل ظرف مهر و موم شده حفظ می کنند. هنگامی که دریچه فعال می شود، فشار داخلی به طور ناگهانی به فشار اتمسفر رها می شود و باعث می شود که پیشران به سرعت تبخیر شده و منبسط شود و داروی مایع به عنوان یک غبار ریز به بیرون پرتاب شود. در برخی از فرمولاسیون ها، پیشرانه نیز به عنوان حلال یا رقیق کننده عمل می کند و مستقیماً بر اندازه قطرات، الگوی اسپری و رسوب دارو تأثیر می گذارد.

انتخاب پیشرانه نه تنها بر عملکرد محصول تأثیر می گذارد، بلکه به طور مستقیم بر ایمنی بیمار و اثربخشی درمانی نیز تأثیر می گذارد. یک پیشرانه دارویی ایده آل باید معیارهای زیر را داشته باشد:

l مشخصات فشار: فشار بخار بالاتر از فشار اتمسفر در دمای اتاق

l مشخصات ایمنی:  غیر سمی، غیر حساسیت زا، غیر تحریک کننده

l پایداری:  بی اثر - بدون واکنش با مواد دارویی یا مواد ظرف

l خواص فیزیکی:  بی رنگ، بی بو، بی مزه

l ایمنی: غیر قابل اشتعال، غیر قابل انفجار

l اقتصاد:  مقرون به صرفه و به راحتی در دسترس است

همانطور که مقررات زیست محیطی در سطح جهانی سخت تر شده است، انتخاب پیشرانه از یک تصمیم صرفا مبتنی بر عملکرد به یک مبادله پیچیده شامل کارایی، ایمنی، اثرات زیست محیطی و انطباق با مقررات تبدیل شده است.

2. چهار نوع اصلی پیشران

بر اساس ساختار شیمیایی و اصل کار، پیشرانه های آئروسل دارویی به چهار دسته تقسیم می شوند. درک ویژگی ها، مزایا و محدودیت های هر نوع برای توسعه فرمولاسیون و انتخاب تجهیزات ضروری است.

2.1 هیدروفلوئوروآلکان ها (HFAs) - انتخاب اصلی

هیدروفلوروآلکان‌ها در حال حاضر امیدوارکننده‌ترین کلاس پیشران‌ها و جایگزین اصلی برای کلروفلوروکربن‌ها (CFC) هستند. HFA ها پتانسیل تخریب لایه ازن صفر، سمیت کم و پایداری بالا را ارائه می دهند. آنها به طور گسترده در درمان های آسم و COPD، به ویژه در استنشاق های با دوز اندازه گیری شده تحت فشار (pMDI) استفاده می شوند.

رایج ترین پیشرانه های HFA در آئروسل های دارویی عبارتند از:

(1) HFA-134a (تترافلوئورواتان)

HFA-134a پرمصرف ترین پیشرانه HFA با نقطه جوش 26.3- درجه سانتی گراد و فشار بخار متوسط ​​است. این دارو از نظر شیمیایی پایدار است و فشار خروجی ثابتی را در دمای اتاق فراهم می کند و به دارو اجازه می دهد تا به صورت یک غبار یکنواخت و ریز منتشر شود. اکثر آئروسل های استنشاقی مبتنی بر HFA از HFA-134a به عنوان پیشران استفاده می کنند.

(2) HFA-227ea (هپتا فلوئوروپروپان)

نقطه جوش HFA-227ea 17.3- درجه سانتیگراد است که کمی بالاتر از HFA-134a است و به همان نسبت فشار بخار کمتری دارد. این باعث می شود در فرمولاسیون هایی که به نیروی اسپری ملایم تری نیاز دارند سودمند باشد. کارشناسان صنعت رشد قابل توجهی را در استفاده از HFA-227ea در آئروسل های دارویی در آینده پیش بینی می کنند.

در عمل، پیشران های HFA را می توان با حلال های کمکی مانند اتانول ترکیب کرد تا حلالیت دارو را بهبود بخشد. برای مثال، فرمول‌های کورتیکواستروئیدی pMDI، اغلب حاوی تقریباً 13 درصد اتانول برای افزایش حلالیت دارو هستند. ترکیب دو یا چند پیشرانه HFA به سازندگان اجازه می دهد تا فشار بخار و ویژگی های اتمیزه شدن را به خوبی تنظیم کنند.

2.2 گازهای فشرده - اولین گزینه ایمنی

پیشرانه های گاز فشرده شامل نیتروژن (N2)، دی اکسید کربن (CO2) و اکسید نیتروژن (NO) هستند.  این پیشرانه ها با فشار فیزیکی ساده کار می کنند - گاز تحت فشار بالا ذخیره می شود و تحریک آن فشار را برای دفع دارو آزاد می کند.

مزیت اصلی گازهای فشرده پایداری شیمیایی، غیر قابل اشتعال و سمیت کم آنهاست. نیتروژن بسیار پایدار است، با داروها واکنش نشان نمی دهد و در آب نامحلول است. دی اکسید کربن نیز پایدار است اما حلالیت آب قابل توجهی دارد که ممکن است در طول زمان باعث نوسانات فشار شود.

با این حال، گازهای فشرده محدودیت های قابل توجهی دارند. هنگامی که گازهای فشرده غیر مایع در دمای اتاق پر می شوند، فشار داخلی به تدریج با استفاده کاهش می یابد و منجر به عملکرد اسپری ناسازگار می شود. علاوه بر این، گازهای فشرده، قطرات نسبتاً درشتی تولید می کنند که آنها را برای محصولات استنشاقی که نیاز به رسوب عمیق ریه دارند، نامناسب می کند. در نتیجه، گازهای فشرده معمولاً در آئروسل‌های موضعی، محصولات ضدعفونی فضا و کاربردهایی که اتمیزه‌سازی ریز حیاتی نیست، یافت می‌شوند.

2.3 هیدروکربن ها - انتخاب اقتصادی

پیشران های هیدروکربنی شامل پروپان، n بوتان و ایزوبوتان هستند. مزایای اصلی آنها هزینه کم، سمیت کم و چگالی نزدیک به آب است.

اشکال عمده هیدروکربن ها اشتعال پذیری و قابلیت انفجار آنهاست که نیاز به مدیریت ایمنی بسیار دقیق در طول تولید و ذخیره سازی دارد. به همین دلیل، هیدروکربن ها به ندرت به تنهایی در آئروسل های دارویی استفاده می شوند. آنها معمولاً با CFC ها مخلوط می شوند تا خطر اشتعال پذیری را کاهش دهند. امروزه، هیدروکربن‌ها بیشتر در محصولات آئروسل مصرفی مانند اسپری‌های مو و خوشبوکننده‌های هوا، با کاربردهای محدود در آئروسل‌های دارویی، یافت می‌شوند.

2.4 کلروفلوئوروکربن ها (CFC) - منسوخ شده است

کلروفلوئوروکربن ها که معمولاً به عنوان فریون شناخته می شوند شامل تری کلرو فلورومتان (CFC 11)، دی کلرودی فلورومتان (CFC 12) و دی کلروتترافلوئورواتان (CFC 114) می باشند. در طول قرن بیستم، CFCها پرمصرف‌ترین پیشرانه‌ها در آئروسل‌های دارویی بودند که به دلیل بی‌اثر بودن شیمیایی، سمیت کم و ویژگی‌های فشار پایدار ارزشمند بودند.

با این حال، مشخص شد که CFC ها لایه ازن زمین را تخریب می کنند. بر اساس پروتکل مونترال در مورد موادی که لایه اوزون را تخریب می کنند، کشورهای امضاکننده توافق کردند که تولید CFC را در سطح جهانی به تدریج متوقف کنند. چین استفاده از CFC را در آئروسل های موضعی از 1 ژوئیه 2007 و در آئروسل های استنشاقی از 1 ژانویه 2010 متوقف کرد. پس از 1 ژوئیه 2013، تولید آئروسل های دارویی غیر استنشاقی با استفاده از CFC ها نیز ممنوع شد. پیشرانه های CFC در حال حاضر در آئروسل های دارویی یک موضوع تاریخی هستند.

3. چگونه پیشرانه ها بر فناوری پر کردن تأثیر می گذارند - دیدگاه OEM

انتخاب پیشرانه به طور مستقیم طراحی فرآیند پر کردن را شکل می دهد. این اغلب مهم ترین سوال فنی برای سازندگان آئروسل است.

3.1 پر کردن فشار در مقابل پر کردن سرد

دو مسیر اصلی برای پر کردن پیشرانه در آئروسل های دارویی وجود دارد:

پر کردن فشار  استاندارد صنعتی است. توالی فرآیند عبارت است از: پر کردن فرمول مایع → چین خوردگی دریچه → تزریق پیشران تحت فشار. یک بوستر پمپ، پیشرانه را از مخزن ذخیره می‌کشد، آن را به حالت مایع تحت فشار قرار می‌دهد و برای پر شدن به سیلندر اندازه‌گیری می‌رساند. پر کردن تحت فشار برای اکثر پیشرانه های HFA و گازهای فشرده، با تکنولوژی تجهیزات بالغ و راندمان تولید بالا، به خوبی کار می کند.

پر کردن سرد  مستلزم خنک کردن پیشرانه تا 5 درجه سانتیگراد زیر نقطه جوش آن قبل از پر کردن است. این فرآیند مستلزم خنک کردن ظروف و مواد تا حدود 20 درجه سانتیگراد است که منجر به سرمایه گذاری بیشتر و مصرف انرژی می شود. پر کردن سرد معمولاً برای فرمولاسیون های حساس به حرارت یا الزامات تولید تخصصی در نظر گرفته می شود.

3.2 دریچه لوله در مقابل سیستم های BOV (Bag on Valve).

از دیدگاه ساختار بسته بندی، آئروسل های دارویی به دو دسته اصلی تقسیم می شوند:

سیستم‌های شیر لوله‌ای  هر دو فرمول دارو و پیشران را با هم در قوطی آئروسل بدون جداسازی فیزیکی قرار می‌دهند. این معماری سنتی آئروسل است. جریان فرآیند عبارت است از: تغذیه کانتینر ← پر کردن مایع ← وارد کردن شیر ← چین خوردگی ← پر کردن پیشران → بازرسی و بسته بندی کیفیت.

سیستم های BOV  (بگ دریچه)  به جداسازی فیزیکی کامل بین دارو و پیشران دست می یابند - دارو در یک کیسه انعطاف پذیر در داخل قوطی قرار می گیرد، در حالی که پیشران فضای بین کیسه و دیواره قوطی را اشغال می کند. این طراحی ایمنی و بهداشت عالی را ارائه می دهد، زیرا دارو هرگز با پیشران تماس نمی گیرد و آن را برای داروهای با خلوص بالا یا حساس به ثبات ایده آل می کند. جریان فرآیند عبارت است از:  تغذیه کانتینر ← وارد کردن شیر ← پر کردن و چین دادن پیشرانه → پر کردن اجباری مایع. برای تازه واردان به تولید آئروسل، تجهیزات کیسه روی شیر به دلیل سادگی، ایمنی، قابلیت اطمینان و هزینه متوسط ​​آن به طور گسترده ای توصیه می شود.

3.3 مشخصات تجهیزات کلیدی

هنگام انتخاب تجهیزات پرکن، سازندگان باید روی پارامترهای زیر تمرکز کنند:

دقت پر کردن:  خطوط پر کردن آئروسل کاملاً اتوماتیک مدرن به دقت 0.5 ± تا 1 ± درصد می رسد که توسط فناوری کنترل سروو فعال شده است.

توان تولید:  خطوط پرکننده آئروسل معمولی با 1200 تا 1500 قوطی در ساعت کار می کنند.

تطبیق پذیری:  تجهیزات باید دارای چندین اندازه قوطی (قطر 35 تا 75 میلی متر) و انواع مختلف پیشران باشد.

ویژگی های ایمنی:  پر کردن پیشرانه HFA و هیدروکربن به طراحی ضد انفجار و سیستم های تشخیص نشت نیاز دارد

4. شش ملاحظات کلیدی برای انتخاب پیشرانه

انتخاب پیشران مناسب مستلزم متعادل کردن عوامل متعدد است. در اینجا شش بعد وجود دارد که تصمیم گیرندگان فنی باید ارزیابی کنند:

4.1 سازگاری دارویی

سازگاری با پیشرانه دارو ملاحظات اولیه است. پیشران نباید با ماده فعال دارویی (API) واکنش شیمیایی نشان دهد یا دارو را تجزیه کند. پیشران های HFA در این زمینه عالی هستند - آنها از نظر شیمیایی پایدار هستند و با اکثر API ها سازگار هستند.

4.2 عملکرد اتمی سازی هدف

کاربردهای بالینی مختلف به اندازه قطرات مختلف نیاز دارند. محصولات استنشاقی ریوی برای رسوب عمیق ریه به قطرات ریز (معمولاً قطر آیرودینامیکی متوسط ​​جرمی 1-5 میکرومتر) نیاز دارند. پیشرانه های HFA به دلیل ویژگی های اتمیزه سازی برتر، انتخاب ارجح برای آئروسل های استنشاقی هستند. آئروسل‌های موضعی از نظر ظرافت قطرات، تقاضای کمتری دارند و گازهای فشرده یا هیدروکربن‌ها را گزینه‌های مناسبی می‌سازند.

4.3 نمایه ایمنی

ایمنی ابعاد مختلفی را در بر می گیرد: سمیت استنشاقی، تحریک پوست، سمیت سیستمیک، و خطر اشتعال/ انفجار. پیشران های HFA دارای مشخصات ایمنی عالی هستند - غیر سمی و حداقل تحریک کننده هستند. هیدروکربن ها خطر اشتعال پذیری دارند و به تجهیزات پرکننده ضد انفجار و پروتکل های ذخیره سازی سخت نیاز دارند.

4.4 انطباق با محیط زیست

CFC ها به طور کامل حذف شده اند - این یک روند نظارتی غیرقابل برگشت است. در حالی که HFA ها دوستدار ازن هستند، هنوز پتانسیل گرمایش جهانی (GWP) قابل اندازه گیری دارند. پیشرانه های نسل بعدی کم GWP مانند HFO-1234ze در دست بررسی هستند و ممکن است به عنوان جایگزین های آینده ظاهر شوند. تولیدکنندگان باید روندهای نظارتی مربوط به GWP را نظارت کنند.

4.5 اقتصاد

پیشرانه های HFA به طور قابل توجهی گران تر از گازهای فشرده و هیدروکربن ها هستند. برای کاربردهایی که عملکرد آنها اجازه می دهد، گازهای فشرده کم هزینه ترین راه حل را ارائه می دهند. با این حال، برای محصولات درجه یک مانند آئروسل های استنشاقی، مزایای عملکردی پیشرانه های HFA، حق بیمه قیمت آنها را توجیه می کند.

4.6 سازگاری با فرآیند

انواع مختلف پیشران الزامات متفاوتی را بر تجهیزات پرکننده تحمیل می کنند. پیشرانه های HFA به سیستم های پرکننده با درجه فشار و کنترل دقیق اندازه گیری نیاز دارند. هیدروکربن ها به طراحی ضد انفجار و تصفیه گاز بی اثر نیاز دارند. سیستم های کیسه روی سوپاپ به تجهیزات اختصاصی پر کردن کیسه نیاز دارند.

5. چشم انداز تنظیمی

5.1 چارچوب بین المللی

پروتکل مونترال در مورد موادی که لایه اوزون را تخریب می کنند، معاهده اساسی برای حذف تدریجی CFC ها در سطح جهانی با بیش از 160 کشور امضاکننده است. ایالات متحده از اوایل سال 1978، CFCها را در ذرات معلق در هوا غیرپزشکی ممنوع کرد، و pMDIها تا زمانی که جایگزین‌های مناسب ساخته نشد، معاف شدند.

5.2 مقررات چین

چین در سال 1991 به پروتکل مونترال ملحق شد و متعاقباً برنامه حذف مرحله‌ای CFC را برای آئروسل‌های دارویی اجرا کرد. دستورالعملی در سال 2006 مستلزم توقف استفاده از CFC در آئروسل های موضعی از 1 ژوئیه 2007 و در آئروسل های استنشاقی از 1 ژانویه 2010 بود. اعلامیه دیگری در سال 2013 استفاده از CFC ها در آئروسل های دارویی غیر استنشاقی را ممنوع کرد.

5.3 استانداردهای کیفیت

فصل‌های عمومی USP <5> و <601> الزامات دقیقی را برای آزمایش کیفیت محصول و خصوصیات عملکرد آئروسل‌های استنشاقی و بینی، از جمله یکنواختی دوز تحویلی و توزیع اندازه ذرات آیرودینامیکی مشخص می‌کنند. FDA همچنان به به روز رسانی رهنمودها در مورد انتقال پیشرانه ادامه می دهد و بر مقایسه آزمایشگاهی و ارزیابی های ایمنی غیر بالینی تاکید دارد. تولیدکنندگانی که محصولات جدید تولید می کنند باید به این استانداردها مراجعه کنند تا از انطباق اطمینان حاصل کنند.

6. روندهای آینده در فناوری پیشرانه

6.1 پیشرانه های کم GWP

با تشدید نگرانی‌های مربوط به تغییرات آب و هوایی، GWP پیشرانه‌های HFA تحت نظارت فزاینده‌ای قرار می‌گیرد. پیشران های نسل بعدی با GWP پایین مانند HFO-1234ze در دست بررسی هستند، با خواص فیزیکوشیمیایی مشابه HFA ها، و آنها را به عنوان جایگزین های بالقوه نسل بعدی قرار می دهد. صنعت آئروسل دارویی به طور فعال در حال ارزیابی امکان سنجی و ایمنی این پیشرانه های جدید است.

6.2 در حال تحول چارچوب های نظارتی برای انتقال پیشرانه

FDA به طور فعال در حال بررسی الزامات داده به روز شده برای انتقال پیشرانه است، با هدف ارتقای هماهنگی جهانی و تسریع تغییر از پیشرانه های با GWP بالا به پیشرانه با GWP پایین. سازندگان باید از قبل برنامه ریزی کنند و ذخایر فنی ایجاد کنند تا برای امواج بالقوه جدید جایگزینی پیشران آماده شوند.

6.3 آئروسل های موضعی طب سنتی چینی

جایگزینی پیشرانه برای آئروسل های موضعی طب سنتی چینی (TCM) نیز در حال پیشرفت است، با HFA-134a، HFA-227ea، و دی متیل اتر همگی به عنوان جایگزین های قابل دوام CFC مورد مطالعه قرار می گیرند. این منطقه هنوز هم فضای قابل توجهی برای توسعه فرمولاسیون و بهینه سازی فرآیند ارائه می دهد.

7. راهنمای تدارکات برای سازندگان آئروسل

7.1 مسیر توسعه محصول جدید

برای شرکت هایی که قصد ورود به تولید آئروسل را دارند، رویکرد گام به گام زیر را توصیه می کنیم:

موقعیت یابی محصول را تعریف کنید :  استنشاقی یا موضعی؟ محصولات استنشاقی به پیشرانه های HFA نیاز دارند. محصولات موضعی ممکن است برای گازهای فشرده یا هیدروکربن ها مناسب باشند.

l فرآیند پر کردن را ارزیابی کنید: بر اساس ویژگی های محصول و مقیاس تولید، سیستم یک جزیی یا دو جزئی (کیسه روی شیر) و مسیر پر کردن فشار یا پر کردن سرد را انتخاب کنید.

l انتخاب تجهیزات: پس از تایید نوع پیشران، تجهیزات پرکننده سازگار را انتخاب کنید. به تازه واردان توصیه می شود که با تجهیزات کیسه روی سوپاپ شروع کنند. تولیدکنندگان بزرگتر باید خطوط پرکننده تمام اتوماتیک را در نظر بگیرند.

l ارزیابی پیش تنظیمی:  تأیید کنید که پیشرانه انتخابی الزامات ثبت در بازارهای هدف را برآورده می کند و CMC و داده های پایداری را از قبل آماده کنید.

7.2 معیارهای انتخاب تامین کننده تجهیزات

ما به عنوان تولید کننده تجهیزات پرکن، به شرکت های تولیدی توصیه می کنیم که تامین کنندگان بالقوه را بر اساس معیارهای زیر ارزیابی کنند:

l تخصص فرآیند: آیا تامین کننده تجربه اثبات شده ای در طراحی و ساخت تجهیزات سازگار با نوع پیشرانه انتخابی شما دارد؟

l تضمین دقت: آیا تجهیزات به دقت پر کردن ± 1٪ یا بهتر می رسد؟

l ویژگی های ایمنی: آیا طراحی ضد انفجار و سیستم های تشخیص نشت برای HFA و پیشرانه های هیدروکربنی گنجانده شده اند؟

l قابلیت خط کامل: آیا تامین‌کننده می‌تواند راه‌حل کامل خط تولید را برای پوشش دادن تغذیه ظروف، پر کردن، چین‌خوردن، آزمایش نشت حمام آب و برچسب‌گذاری ارائه دهد؟

l پشتیبانی پس از فروش و سفارشی سازی:  آیا تامین کننده از سفارشی سازی تجهیزات، برنامه ریزی چیدمان تسهیلات و اجرای مهندسی پشتیبانی می کند؟

8. نتیجه گیری

انتخاب پیشرانه برای ذرات معلق در هوا یک چالش مهندسی سیستم است که علم دارو، فناوری پر کردن، انطباق با مقررات و مسئولیت زیست محیطی را در بر می گیرد. انتقال از CFC ها به HFA ها هم نشان دهنده رشد آگاهی زیست محیطی جهانی و هم پیشرفت مداوم در فناوری پر کردن آئروسل است.

برای تولیدکنندگان آئروسل، درک ویژگی‌های انواع مختلف پیشران، تسلط بر فرآیندهای پر کردن سازگار، و به روز ماندن با روندهای نظارتی و پیشرفت‌های تکنولوژیکی، کلید توسعه محصول موفق و تولید کارآمد است. ما به‌عنوان تولیدکننده تجهیزات پرکننده تخصصی، متعهد به ارائه تجهیزات قابل اعتماد و پشتیبانی مهندسی فرآیند به تولیدکنندگان آئروسل در سراسر جهان هستیم - چه برای پر کردن آئروسل استنشاقی HFA با دقت بالا یا شارژ ایمن پیشران کیسه روی سوپاپ، راه‌حل‌های اثبات شده را ارائه می‌کنیم.

اگر در حال برنامه ریزی برای خط تولید آئروسل هستید یا به ارتقای تجهیزات فکر می کنید، لطفاً برای پشتیبانی فنی حرفه ای با ما تماس بگیرید.