Гэта кіраўніцтва прызначана для кіраўнікоў вытворчасці аэразоляў, спецыялістаў у галіне даследаванняў і распрацовак і спецыялістаў па закупках. Ён забяспечвае сістэматычны агляд тыпаў фармацэўтычнага аэразольнага аэразоля, крытэрыяў выбару, сумяшчальнасці працэсу напаўнення і адпаведнасці нарматыўным патрабаванням, што дапамагае вам прымаць абгрунтаваныя рашэнні на кожным этапе распрацоўкі прадукту і пошуку абсталявання.
1. Прапеленты: электрастанцыя фармацэўтычных аэразоляў
Прапеленты з'яўляюцца асноўным кампанентам фармацэўтычных аэразоляў, забяспечваючы рухаючую сілу, якая дастаўляе лекі ў выглядзе дазаванага, стабільнага і распыленага распылення. Што тычыцца прынцыпу працы, тэмпература кіпення пры атмасферным ціску звычайна ніжэйшая за пакаёвую тэмпературу і падтрымлівае высокі ціск пары ўнутры герметычнага кантэйнера. Калі клапан прыводзіцца ў дзеянне, унутраны ціск раптоўна зніжаецца да атмасфернага ціску, у выніку чаго прапелент хутка выпараецца і пашыраецца, выкідваючы вадкі прэпарат у выглядзе тонкага туману. У некаторых складах прапелент таксама дзейнічае як растваральнік або разбаўляльнік, непасрэдна ўплываючы на памер кропель, малюнак распылення і адклад лекаў.
Выбар аэразольнага газу не толькі ўплывае на прадукцыйнасць прадукту, але і непасрэдна ўплывае на бяспеку пацыента і тэрапеўтычную эфектыўнасць. Ідэальны фармацэўтычны прапелент павінен адпавядаць наступным крытэрыям:
l Характарыстыкі ціску: Ціск пары вышэй атмасфернага ціску пры пакаёвай тэмпературы
l Профіль бяспекі: не таксічны, не выклікае алергіі, не выклікае раздражнення
l Стабільнасць: Інэртны — не рэагуе з лекавымі рэчывамі або матэрыяламі тары
l Фізічныя ўласцівасці: бескаляровы, без паху, без густу
l Бяспека: негаручы, невыбуханебяспечны
l Эканоміка: даступны і лёгкадаступны
Па меры ўзмацнення жорсткасці экалагічных правілаў ва ўсім свеце выбар паліва ператварыўся з рашэння, арыентаванага выключна на прадукцыйнасць, у складаны кампраміс, які ўключае эфектыўнасць, бяспеку, уздзеянне на навакольнае асяроддзе і адпаведнасць нарматыўным патрабаванням.
2. Чатыры асноўныя тыпы паліва
У залежнасці ад хімічнай структуры і прынцыпу працы фармацэўтычныя аэразольныя газы дзеляцца на чатыры катэгорыі. Разуменне характарыстык, пераваг і абмежаванняў кожнага тыпу вельмі важна для распрацоўкі рэцэптуры і выбару абсталявання.
2.1 Гідрафторалканы (ГФА) — асноўны выбар
Гідрафторалканы ў цяперашні час з'яўляюцца найбольш перспектыўным класам аэразоляў і асноўнай заменай хлорфторвугляродам (ХФУ). HFA забяспечваюць нулявы патэнцыял разбурэння азону, нізкую таксічнасць і высокую стабільнасць. Яны шырока выкарыстоўваюцца ў тэрапіі астмы і ХОБЛ, асабліва ў дазаваных інгалятарах пад ціскам (pMDI).
Два найбольш распаўсюджаныя аэразолі HFA у фармацэўтычных аэразолях:
(1) HFA-134a (тэтрафтарэтан)
HFA‑134a з'яўляецца найбольш шырока выкарыстоўваным аэразольным газам HFA з тэмпературай кіпення -26,3°C і ўмераным ціскам пары. Ён хімічна стабільны і забяспечвае стабільны выхад ціску пры пакаёвай тэмпературы, дазваляючы прэпарату выдзяляцца ў выглядзе аднастайнага дробнага туману. У большасці існуючых інгаляцыйных аэразоляў на аснове HFA выкарыстоўваецца HFA-134a ў якасці аэразольнага газу.
(2) HFA‑227ea (гептафторпрапан)
Тэмпература кіпення HFA-227ea складае -17,3°C, крыху вышэй, чым HFA-134a, з адпаведна больш нізкім ціскам пары. Гэта робіць яго выгадным у складах, якія патрабуюць больш мяккай сілы распылення. Эксперты галіны чакаюць значнага росту выкарыстання HFA‑227ea ў фармацэўтычных аэразолях у будучыні.
На практыцы прапеленты HFA можна камбінаваць з сурастваральнікамі, такімі як этанол, для паляпшэння растваральнасці лекаў. Напрыклад, склады кортікостероідов pMDI часта ўтрымліваюць прыкладна 13% этанолу для павышэння растваральнасці лекаў. Змешванне двух і больш аэрагенаў HFA дазваляе вытворцам дакладна наладжваць ціск пары і характарыстыкі распылення.
2.2 Сціснутыя газы - Бяспека перш за ўсё
Сціснутыя газавыя рухавікі ўключаюць азот (N₂), вуглякіслы газ (CO₂) і закіс азоту (NO). Гэтыя прапеленты працуюць за кошт простага фізічнага нагнятання - газ захоўваецца пад высокім ціскам, і прывядзенне ў дзеянне вызваляе гэты ціск, каб выгнаць лекі.
Асноўнымі перавагамі сціснутых газаў з'яўляюцца іх хімічная ўстойлівасць, негаручасць і нізкая таксічнасць. Азот надзвычай стабільны, не ўступае ў рэакцыю з лекамі і нерастваральны ў вадзе. Вуглякіслы газ таксама стабільны, але мае прыкметную растваральнасць у вадзе, што можа выклікаць ваганні ціску з цягам часу.
Аднак сціснутыя газы маюць істотныя абмежаванні. Калі не звадкаваныя сціснутыя газы запаўняюцца пры пакаёвай тэмпературы, унутраны ціск паступова падае з выкарыстаннем, што прыводзіць да нестабільнай працы распылення. Акрамя таго, сціснутыя газы ствараюць адносна буйныя кроплі, што робіць іх непрыдатнымі для ўдыхання прадуктаў, якія патрабуюць глыбокага асаджэння ў лёгкіх. Такім чынам, сціснутыя газы часцей сустракаюцца ў аэразолях для мясцовага прымянення, прадуктах для дэзінфекцыі памяшканняў і прымяненні, дзе дробнае распыленне не з'яўляецца крытычным.
2.3 Вуглевадароды — эканамічны выбар
Вуглевадародныя аэразольныя рухавікі ўключаюць прапан, н-бутан і ізабутан. Іх галоўныя перавагі - нізкі кошт, нізкая таксічнасць і шчыльнасць, блізкая да шчыльнасці вады.
Асноўным недахопам вуглевадародаў з'яўляецца іх гаручасць і выбуханебяспечнасць, што патрабуе надзвычай строгага кіравання тэхнікай бяспекі падчас вытворчасці і захоўвання. Па гэтай прычыне вуглевадароды рэдка выкарыстоўваюцца асобна ў фармацэўтычных аэразолях; яны звычайна змешваюцца з ХФУ для зніжэння рызыкі ўзгарання. Сёння вуглевадароды часцей сустракаюцца ў спажывецкіх аэразольных прадуктах, такіх як лакі для валасоў і асвяжальнікі паветра, з абмежаваным ужываннем у фармацэўтычных аэразолях.
2.4 Хларфторвугляроды (CFC) — састарэлыя
Хларфторвугляроды, шырока вядомыя як фрэон, уключаюць трыхларфторметан (CFC 11), дихлордифторметан (CFC 12) і дихлортетрафторэтан (CFC 114). На працягу 20-га стагоддзя фрэоны былі найбольш шырока выкарыстоўваным аэразольным газам у фармацэўтычных аэразолях, цэнячыся за сваю хімічную інертнасць, нізкую таксічнасць і характарыстыкі стабільнага ціску.
Аднак было ўстаноўлена, што фрэоны разбураюць азонавы пласт Зямлі. Згодна з Манрэальскім пратаколам аб рэчывах, якія разбураюць азонавы слой, краіны-падпісанты пагадзіліся паступова спыніць вытворчасць ХФУ ва ўсім свеце. Кітай спыніў выкарыстанне ХФУ ў мясцовых аэразолях з 1 ліпеня 2007 г. і ў інгаляцыйных аэразолях з 1 студзеня 2010 г. Пасля 1 ліпеня 2013 г. вытворчасць неінгаляцыйных фармацэўтычных аэразоляў з выкарыстаннем ХФУ таксама была забароненая. У фармацэўтычных аэразолях прапеленты CFC цяпер сталі справай гісторыі.
3. Як паліва ўплывае на тэхналогію напаўнення - погляд OEM
Выбар паліва непасрэдна вызначае канструкцыю працэсу запаўнення. Часта гэта самае важнае тэхнічнае пытанне для вытворцаў аэразоляў.
3.1 Напаўненне пад ціскам супраць халоднага напаўнення
Існуюць два асноўных спосабу напаўнення фармацэўтычных аэразоляў аэразолем:
Напаўненне пад ціскам з'яўляецца галіновым стандартам. Паслядоўнасць працэсу такая: запаўненне вадкай рэцэптуры → абцісканне клапана → упырск паліва пад ціскам. Бустэрны помпа забірае паліва з ёмістасці для захоўвання, стварае ціск у вадкім стане і падае ў дазавальны цыліндр для запаўнення. Напаўненне пад ціскам добра працуе для большасці паліва HFA і сціснутых газаў, з адпрацаванай тэхналогіяй абсталявання і высокай эфектыўнасцю вытворчасці.
Халодная запраўка патрабуе астуджэння паліва да тэмпературы на 5°C ніжэй за тэмпературу кіпення перад запаўненнем. Гэты працэс патрабуе астуджэння кантэйнераў і матэрыялаў прыблізна да 20°C, што прыводзіць да большых капіталаўкладанняў і спажывання энергіі. Халоднае напаўненне звычайна зарэзервавана для адчувальных да цяпла складаў або спецыялізаваных вытворчых патрабаванняў.
3.2Трубкавы клапан супраць сістэм BOV (мяшок на клапане).
З пункту гледжання структуры ўпакоўкі, фармацэўтычныя аэразолі дзеляцца на дзве асноўныя катэгорыі:
Сістэмы трубчастых клапанаў змяшчаюць лекавы склад і аэразольны газ разам у аэразольны балон без фізічнага падзелу. Гэта традыцыйная аэразольная архітэктура. Паток працэсу: падача кантэйнера → напаўненне вадкасцю → устаўка клапана → абцісканне → напаўненне паліва → праверка якасці і ўпакоўка.
Сістэмы BOV (bag onvalve) дасягаюць поўнага фізічнага падзелу паміж лекавым сродкам і прапелентам — лекі змяшчаецца ў гнуткім мяшку ўнутры банкі, а прапелент займае прастору паміж мяшком і сценкай банкі. Такая канструкцыя забяспечвае найвышэйшую бяспеку і гігіену, паколькі прэпарат ніколі не кантактуе з прапелентам, што робіць яго ідэальным для лекаў высокай чысціні або адчувальных да стабільнасці. Паток працэсу: падача кантэйнера → устаўка клапана → запаўненне паліва і абцісканне → прымусовае запаўненне вадкасцю. Для новых удзельнікаў вытворчасці аэразоляў шырока рэкамендуецца абсталяванне з мяшком на клапане з-за яго прастаты, бяспекі, надзейнасці і ўмеранага кошту.
3.3 Асноўныя характарыстыкі абсталявання
Вытворцы пры выбары заправачнага абсталявання павінны арыентавацца на наступныя параметры:
Дакладнасць напаўнення: сучасныя цалкам аўтаматычныя лініі напаўнення аэразолем забяспечваюць дакладнасць ад ±0,5% да ±1%, дзякуючы тэхналогіі сервоуправления.
Прадукцыйнасць вытворчасці: тыповыя лініі для разліву аэразоляў працуюць з прадукцыйнасцю 1200–1500 слоікаў у гадзіну
Універсальнасць: Абсталяванне павінна прыстасоўвацца да балончыкаў розных памераў (дыяметрам 35–75 мм) і розных тыпаў паліва
Характарыстыкі бяспекі: для напаўнення HFA і вуглевадародным агнём патрабуецца выбухаабароненая канструкцыя і сістэмы выяўлення ўцечак
4. Шэсць ключавых меркаванняў пры выбары паліва
Выбар правільнага паліва прадугледжвае ўраўнаважванне некалькіх фактараў. Вось шэсць вымярэнняў, якія павінны ацаніць асобы, якія прымаюць тэхнічныя рашэнні:
4.1 Лекавая сумяшчальнасць
Сумяшчальнасць з лекавымі сродкамі з'яўляецца асноўным фактарам. Прапелент не павінен уступаць у хімічную рэакцыю з актыўным фармацэўтычным інгрэдыентам (API) або разбураць прэпарат. Прапеленты HFA вылучаюцца ў гэтым плане — яны хімічна ўстойлівыя і сумяшчальныя з большасцю API.
4.2 Прадукцыйнасць мэтавага распылення
Розныя клінічныя прымянення патрабуюць розных памераў кропель. Прадукты для лёгачнай інгаляцыі патрабуюць дробных кропель (звычайна сярэдні аэрадынамічны дыяметр масы 1–5 мкм) для глыбокага асаджэння ў лёгкіх. Прапеленты HFA з'яўляюцца пераважным выбарам для інгаляцыйных аэразоляў з-за іх выдатных характарыстык распылення. Актуальныя аэразолі менш патрабавальныя з пункту гледжання тонкасці кропель, што робіць сціснутыя газы або вуглевадароды жыццяздольнымі варыянтамі.
4.3 Профіль бяспекі
Бяспека ахоплівае некалькі вымярэнняў: інгаляцыйная таксічнасць, раздражненне скуры, сістэмная таксічнасць і рызыка гаручасці/выбуху. Прапеленты HFA маюць выдатны профіль бяспекі — яны не таксічныя і выклікаюць мінімальнае раздражненне. Вуглевадароды ствараюць рызыку ўзгарання, патрабуюць выбухаабароненага абсталявання для напаўнення і строгіх пратаколаў захоўвання.
4.4 Экалагічная адпаведнасць
ХФУ былі цалкам адменены — гэта незваротная нарматыўная тэндэнцыя. Нягледзячы на тое, што HFA з'яўляюцца азонавымі, яны ўсё яшчэ маюць вымерны патэнцыял глабальнага пацяплення (GWP). Паліўныя палівы наступнага пакалення з нізкім ПГП, такія як HFO-1234ze, знаходзяцца ў стадыі расследавання і могуць з'явіцца ў якасці альтэрнатыў у будучыні. Вытворцы павінны сачыць за нарматыўнымі тэндэнцыямі адносна GWP.
4.5 Эканоміка
Паліва HFA значна даражэй, чым сціснутыя газы і вуглевадароды. Для прыкладанняў, дзе гэта дазваляе прадукцыйнасць, сціснутыя газы прапануюць самае нізкае рашэнне. Тым не менш, для прадуктаў прэміум-класа, такіх як інгаляцыйныя аэразолі, перавагі прадукцыйнасці аэразольнага газу HFA апраўдваюць іх высокую цану.
4.6 Сумяшчальнасць працэсаў
Розныя тыпы паліва прад'яўляюць розныя патрабаванні да заправачнага абсталявання. Прапеленты HFA маюць патрэбу ў сістэмах напаўнення пад ціскам і дакладным кантролем дазавання. Вуглевадароды патрабуюць выбухаабароненай канструкцыі і ачысткі інэртным газам. Сістэмы з мяшком на клапане патрабуюць спецыяльнага абсталявання для напаўнення мяшкоў.
5. Рэгулятарны ландшафт
5.1 Міжнародныя рамкі
Манрэальскі пратакол аб рэчывах, якія разбураюць азонавы слой, з'яўляецца асноватворным дагаворам аб паступовым адмове ад ХФУ ва ўсім свеце, які падпісалі больш за 160 краін. Злучаныя Штаты забаранілі ХФУ ў немедыцынскіх аэразолях яшчэ ў 1978 г., забароненыя pMDI, пакуль не будуць распрацаваны адпаведныя альтэрнатывы.
5.2 Кітайскія правілы
Кітай далучыўся да Манрэальскага пратакола ў 1991 годзе і пасля гэтага ўвёў паэтапны графік ліквідацыі ХФУ для фармацэўтычных аэразоляў. Дырэктыва 2006 г. патрабавала спынення выкарыстання ХФУ ў мясцовых аэразолях з 1 ліпеня 2007 г. і ў інгаляцыйных аэразолях з 1 студзеня 2010 г. Яшчэ адно паведамленне ў 2013 г. забараняла выкарыстанне ХФУ ў неінгаляцыйных фармацэўтычных аэразолях з 1 ліпеня 2013 г.
5.3 Стандарты якасці
Агульныя раздзелы USP <5> і <601> вызначаюць падрабязныя патрабаванні да тэставання якасці прадукцыі і характарыстыкі характарыстык інгаляцыйных і назальных аэразоляў, уключаючы аднастайнасць дастаўленай дозы і аэрадынамічнае размеркаванне часціц па памерах. FDA працягвае абнаўляць рэкамендацыі па пераходах на паліва, надаючы асаблівую ўвагу параўнальнасці in vitro і неклінічным ацэнкам бяспекі. Вытворцы, якія распрацоўваюць новыя прадукты, павінны спасылацца на гэтыя стандарты, каб гарантаваць іх адпаведнасць.
6. Будучыя тэндэнцыі ў тэхналогіі паліва
6.1 Паліўныя палівы з нізкім ПГП
Па меры ўзмацнення занепакоенасці змяненнем клімату ПГП паліва HFA становіцца прадметам усё большай пільнай увагі з боку рэгулятараў. Расследуюцца паліва наступнага пакалення з нізкім ПГП, такія як HFO-1234ze, з фізіка-хімічнымі ўласцівасцямі, падобнымі да HFA, што пазіцыянуе іх як патэнцыйныя альтэрнатывы наступнага пакалення. Фармацэўтычная аэразольная прамысловасць актыўна ацэньвае мэтазгоднасць і бяспеку гэтых новых аэразоляў.
6.2 Развіццё нарматыўнай базы для пераходаў на паліва
FDA актыўна разглядае абноўленыя патрабаванні да дадзеных для пераходу на паліва, каб садзейнічаць глабальнай гарманізацыі і паскорыць пераход ад паліва з высокім ПГП да нізкага ПГП. Вытворцы павінны планаваць загадзя і ствараць тэхнічныя рэзервы, каб падрыхтавацца да магчымых новых хваляў замены паліва.
6.3 Мясцовыя аэразолі традыцыйнай кітайскай медыцыны
Замена аэразоляў для мясцовага прымянення традыцыйнай кітайскай медыцыны (ТКМ) таксама прагрэсуе, прычым HFA-134a, HFA-227ea і дыметылавы эфір вывучаюцца ў якасці жыццяздольных заменнікаў ХФУ. Гэтая вобласць па-ранейшаму прапануе значныя магчымасці для распрацоўкі рэцэптуры і аптымізацыі працэсу.
7. Кіраўніцтва па закупках для вытворцаў аэразоляў
7.1 Шлях распрацоўкі новага прадукту
Для кампаній, якія плануюць пачаць вытворчасць аэразоляў, мы рэкамендуем наступны пакрокавы падыход:
l Вызначце пазіцыянаванне прадукту: інгаляцыйнае або мясцовае? Прадукты для інгаляцыі патрабуюць прапелентаў HFA; актуальныя прадукты могуць быць прыдатныя для сціснутых газаў або вуглевадародаў.
l Ацаніце працэс напаўнення: зыходзячы з характарыстык прадукту і маштабу вытворчасці, абярыце аднакампанентную або двухкампанентную (мяшок на клапане) сістэму і спосаб напаўнення пад ціскам або халоднага напаўнення.
l Выбар абсталявання: пасля пацверджання тыпу паліва абярыце сумяшчальнае абсталяванне для напаўнення. Новым удзельнікам рэкамендуецца пачынаць з абсталявання з мяшком на клапане; буйнейшыя вытворцы павінны разглядаць цалкам аўтаматычныя лініі разліву.
l Перадрэгулятарная ацэнка: пацвердзіце, што абранае паліва адпавядае патрабаванням рэгістрацыі на мэтавых рынках, і загадзя падрыхтуйце даныя CMC і стабільнасці.
7.2 Крытэрыі выбару пастаўшчыка абсталявання
Як вытворца фасовачнага абсталявання, мы раім вытворчым кампаніям ацэньваць патэнцыйных пастаўшчыкоў па наступных крытэрыях:
l Экспертыза працэсаў: ці ёсць у пастаўшчыка даказаны вопыт у распрацоўцы і вытворчасці абсталявання, сумяшчальнага з абраным вамі тыпам паліва?
l Гарантыя дакладнасці: Ці забяспечвае абсталяванне дакладнасць напаўнення ±1% або вышэй?
l Функцыі бяспекі: ці ўбудаваны выбухаабароненая канструкцыя і сістэмы выяўлення ўцечак для HFA і вуглевадародных паліва?
l Магчымасць поўнай лініі: ці можа пастаўшчык забяспечыць комплекснае рашэнне вытворчай лініі, якое ахоплівае падачу кантэйнераў, напаўненне, абцісканне, праверку на герметычнасць у вадзяной лазні і маркіроўку?
l Пасляпродажная падтрымка і налада: ці падтрымлівае пастаўшчык наладжванне абсталявання, планаванне размяшчэння аб'екта і тэхнічную рэалізацыю?
8. Заключэнне
Выбар аэразоля для фармацэўтычных аэразоляў - гэта сістэмная інжынерная задача, якая ахоплівае лекавую навуку, тэхналогію напаўнення, адпаведнасць нарматыўным патрабаванням і адказнасць за навакольнае асяроддзе. Пераход ад ХФУ да ГФУ адлюстроўвае як рост глабальнай экалагічнай дасведчанасці, так і пастаянны прагрэс у тэхналогіі напаўнення аэразоляў.
Для вытворцаў аэразоляў разуменне характарыстык розных тыпаў аэразоляў, асваенне сумяшчальных працэсаў напаўнення і захаванне нарматыўных тэндэнцый і тэхналагічных дасягненняў з'яўляюцца ключом да паспяховай распрацоўкі прадуктаў і эфектыўнай вытворчасці. Як спецыялізаваны вытворца напаўняльнага абсталявання, мы імкнемся прадастаўляць надзейнае абсталяванне і тэхналагічную падтрымку вытворцам аэразоляў па ўсім свеце — мы прапануем правераныя рашэнні, незалежна ад таго, для высокадакладнага напаўнення аэразолем для інгаляцый HFA або бяспечнай зарадкі аэразолем праз мяшок на клапане.
Калі вы плануеце вытворчасць аэразольнай лініі або разглядаеце мадэрнізацыю абсталявання, калі ласка, звяжыцеся з намі для прафесійнай тэхнічнай падтрымкі.
